辅料与剂型
常规剂型有液体、固体和半固体、水性包油乳浊液等多种状态,固体制剂中又有片、丸颗粒和胶囊等多种剂型。而片剂如选择应用不同的辅料,又可分为薄膜片、咀嚼片、分散片、糖衣片和泡腾片。在片剂中,目前国内常规使用糖衣工艺,该工艺不但在生产过程中时间长,而且片剂中含有大量与人体无益的滑石粉及糖衣色素。就糖衣片来说其抗湿、热、氧化、霉变能力差。而薄膜包衣技术则克服了以上缺陷,并可使药物在特定的消化道段定点释放或具有缓释作用,从而提高疗效,降低副作用,减少给药次数。薄膜片的包衣材料如苯乙烯和乙烯吡啶共聚物,是良好的薄膜衣料。
在欧、美、日本等国,薄膜片已大量发展,取代糖衣已成为必然趋势,国内许多药品如采用薄膜包衣技术可大大提高药品的质量,尤其是对中药制剂的发展前途更是有广阔的前景,如乌鸡白凤丸用Ⅳ号丙烯酸树脂包衣后,与丸芯相比,显著提高了质量。
缓释微囊型应用明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇类、纤维素类衍生物、丙烯酸树脂等材料进行微囊制备。药物释放是根据扩散原理通过扩散介质间囊膜的厚度以及包囊辅料的品种结制成包衣小丸,口服后4~12h血药浓度-时间曲线比普通片高而平滑。12h后仍能维持在0.45Lgml,血浓峰-谷波动较小。石桥丸应等制备吲哚美辛包衣颗粒,经试验证明,口服普通胶囊后1h峰值为930ngml,t12为2.2h,而口服缓释胶囊后2h达峰值为475ngml,为前者的12;t12为4.4h,延长了1倍。
以丙烯酸树脂为材料制成吲哚美辛控释微丸,制成口服1次可维持24h药效的控释胶囊,其体外释药符合一级动力学过程,可持续释药8h以上;体内血浓平稳,持续时间长,生物利用度亦略高于普通胶囊。关于包衣控释颗粒的释药动力学,据研究报道,将布洛芬制成速释颗粒芯,以乙基纤维素为材料进行喷雾包衣制成控释颗粒,装入胶囊。释药情况表明,包衣较少时,释药过程符合Higuchi方程;包衣量较大时,则符合零级动力学过程。在相同包衣量条件下,释药速率随颗粒的增大而减慢;当颗粒大小相同时,则随着包衣量增大,释药速率减慢。
杨今祥等对新一代药物阿西美辛进行了控释制剂的研究,采用喷雾包衣工艺,以乙基纤维素、丙烯酸树脂为材料制成包衣小丸装入胶囊,经体内外试验证明控释效果理想。壳聚糖是一类带正电荷的直链多糖,具有生物粘附性和多种生物活性,且能有效地增强亲水性药物通过鼻腔和肠上皮的吸收。壳聚糖作为缓控释辅料有着广阔的研究和应用前景,卡波姆-新型药物辅料,卡波姆是较有前途的新型辅料,卡波姆(聚羧乙烯)为高分子共聚物,在水中溶胀后可形成透明的半固体状物质。
辅料与药物吸收
影响药物吸收的因素主要是剂型因素和生物因素,而制剂中辅料对药物的吸收率和吸收量是有密切联系的。固体药用辅料,如片、丸、胶囊、颗粒和散剂等需加入一定的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等赋形剂,它们对药物的溶解、吸收均可产生一定影响。一些天然聚合物,如纤维素类、淀粉、果胶、海藻等,由于具有生物可降解、无毒、价廉等特点,几十年来广泛用于药剂领域。
随着药剂学的不断发展,给药系统也不断改进,因此迫切需要具有新功能、可满足人们需要的新型辅料,如纤维素中的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。在这些化学修饰聚合物中,甲壳素尤其引人注目。以脱乙酰壳多糖(chi-tosan)为材料,制备吲哚美辛的凝胶骨架微粒,填入胶囊后进行体内药动力学研究,表明该法可以避免血浓曲线上出现尖峰,并可平稳地维持较长时间,起到较好的缓释效果。
稀释剂对药物的稀放可能会产生2种作用:①吸附作用;②分散作用。药物被稀释剂吸附后,有时会使释放延缓而疗效降低,药物被不溶性稀释剂分散后,其表面积增加,溶解度因而增加。粘合剂能增加药物微粒之间的粘合作用,因此起着与崩解剂相反的作用,有时随着品种的不同,会不同程度地降低制剂中药物的溶出率。以5%淀粉浆制粒的片剂溶出最快,用10%阿拉伯胶浆的最差。
国内生产的复方磺胺甲基异唑片原用淀粉浆为粘合剂,改用新辅料羟丙基纤维素后使溶出率从20min的40%~50%上升至80%。目前国内已有大量应HPMC作为亲水性粘合剂,使许多产品达到良好的体内释放。合理应用崩解剂,不仅能使制剂具有优异的外观,而且能提高制剂的内在质量。目前已有纤维素类、低取代度羟丙基纤维素、交联度的羧甲基纤维素(CMC)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及淀粉类。
国内使用较多的是淀粉类衍生物,其中的羧甲基淀粉钠,国内虽有产品,但无论是品种还是质量与国外产品相比,还存在一定差距,国外常用崩解剂有羟甲基淀粉钠(DST)、可压性淀粉等。有人以PEG-6000与吲哚美辛、乳糖制成固体分散物,用以防止吲哚美辛多晶型的互变以及增加水溶度。将其固体可散物与聚乙烯树脂溶液混合、制粒、压成骨架片。再将其暴露于丙酮蒸气中改变其孔隙率与曲率,可呈理想的释药过程。
口服后2~3h血药浓度为0.86~0.89mgL,8h减至0.72mgL,均在治疗浓度范围之内(0.5~3mg),基本达到实验设计要求,另有双氯芬酸的亲水凝胶片,系以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、十八醇等为材料制备而成。其释药机理是水先渗入骨架,多聚物形成凝胶,已溶解的药物在凝胶中扩散及凝胶层的侵蚀,体外药符合一级动力学过程。也可用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、十八醇为材料制成不溶性骨架片,控制释药达12h以上,释药过程符合Higuchi方程。
曲马多骨架缓释片采用氢化植物油、羟丙甲纤维素等辅料压制而成。体外释放度实验中,8h累积释放量大于75%,其释放行为符合Higuchi方程。此外,尚有吲哚拉新溶蚀性骨架片及阿司匹林不溶性骨架片的报道。选用微晶纤维为辅料制成颗粒后,不但提高制剂的稳定性和流动性,也能提高消炎利胆胶囊的溶出速率。
但纵观国内医药行业,由于对药用辅料的认识普遍不够,导致了制剂的发展远不能适应原料药的发展。制剂品种的不足,限制了原料药应用范围及疗效。因此在市场经济高速发展的形势下,如何使医药工业腾飞,重要因素之一在于药用辅料,特别是新辅料的发展。其方式可以为推广应用国内现有的辅料,研制和开发优质新辅料和引进国外特色的优质新辅料。如国内自己开发的Ⅳ号胃溶薄膜包衣技术已被列为科技成果重点推广项目,这标志着我国药用辅料的应用与发展进入了新的阶段。
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